在三篇文章带你看懂自闭症（一）中，我们讨论了自闭症谱系障碍（ASD）的定义与诊断。今天，我们会介绍ASD的潜在致病机理。

目前，我们已经从各个方面广泛研究了这类疾病——神经解剖学研究发现自闭症患者有大头畸形(Macrocephaly)和神经连接方面的异常，而运用小鼠模型的遗传学研究发现多种神经元中的蛋白跟ASD的形成有关。最近，一系列神经突触蛋白中的缺陷被认为可导致神经突触(Synapse)结构和功能的改变，并影响神经回路，从而导致ASD。

自闭症谱系障碍（ASD）首先与大脑的解剖结构异常有关。ASD患者大脑中经常观察到的一项改变是大脑的过度生长（称为大头畸形）。这一改变在约20％的自闭症儿童患者中存在。在早期大脑发育过程中脑组织在细胞结构上的偏差可以在多个脑区被观察到，这些脑区包括额叶，顶－颞叶，小脑和皮层下的边缘系统。自闭症患者的这些脑区可能出现增生或者缩小。同时，脑区之间的连接在自闭症患者中也出现了偏差。一般来说，自闭症患者在大脑的局部区域会出现连接过剩的情况，但是不同脑区之间或者长距离的连接往往会减少。虽然在自闭症患者的大脑中能够观察到各种各样神经解剖方面的异常，但是我们仍然无法阐述出神经解剖方面的异常与自闭症的行为特征之间的直接联系。这个时候，我们就需要对神经通路进行更细致的研究。

在这些通路中，我们发现综合征性的ASD患者往往会出现转录因子方面的问题。这很可能是因为缺陷的转录因子会对很多基因和它们下游的分子产生影响，从而干扰多种神经元的功能。MeCP2是其中一个最好的例子。MeCP2能够与甲基化的DNA相结合并且抑制基因转录。它影响的基因中包括BDNF 和CDKL5，两个与ASD相关的基因。MeCP2的基因突变是Rett综合征的主要原因，而Rett 综合征是一种具有自闭症特征的神经发育病患。Engrailed-2也是与ASD有关的的转录因子，位于Engrailed-2基因上的多个单核甘酸多样性（SNPs)已经被证明与自闭症相关。

在转录因子之外，不同的生长因子和神经营养因子与ASD相关。比如肝细胞生长因子通过与它的受体MET相结合，可以起到神经营养因子的作用，影响神经轴突的生长和树突的形态；WNT2可以调控多个生理过程，包括胚胎发育，细胞分化，和细胞极性的产生。它还可以调控神经元迁移，轴突导向，和树突分支；脑源性神经营养因子 (Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)是神经营养因子家族中的一员。它促进神经元的生成，轴树突的生长和神经元与神经突触的分化。络丝蛋白(Reelin)是一种大分子细胞外基质糖蛋白。它在细胞外基质中起到丝氨酸蛋白酶的作用，对神经元迁移，脑皮层分化和大脑发育非常重要。这些细胞外因子都能影响神经的生长和发育，也都与ASD有着关联。

在这些转录因子与细胞外因子之外，ASD还与神经突触的兴奋度与信号平衡有关。神经突触是神经元与神经元之间的一种特异性结构，它能够让一个神经元把电信号或者化学信号传递给另一个神经元。依靠化学物质传递信号的神经突触称为化学突触。而传递信号的化学物质被称为神经递质。根据化学突触传递的神经递质会激活突触后神经元和是抑制突触后神经元的活性，化学突触可分为兴奋性突触和抑制性突触 。最近研究发现自闭症患者身上编码诸如Neuroligins, neurexin和Shank等一系列重要神经突触分子的基因中携带着基因突变，而神经突触蛋白的缺陷也会造成兴奋性突触和抑制性突触的信号传播失常，从而扰乱突触后神经元中兴奋与抑制信号之间的平衡。这一发现让研究人员进一步了解神经突触异常是ASD的一个重要致病机制。

此外，另一些研究发现自闭症患者的血浆或脑脊液中一系列促炎性细胞因子和趋化因子的水平增高，而且对自闭症患者的大脑组织的研究也发现星形胶质细胞和小胶质细胞被异常激活。这些证据表明ASD的形成海域神经免疫方面的异常相关。

最后， ASD的形成还与非基因的因素有关。流行病学研究显示孕期接触到精神压力，病毒或细菌感染，沙利度胺，和丙戊酸都可能增加后代ASD的患病风险。

综上所述，ASD与一系列解剖学、遗传学、以及环境的因素有着关联，背后致病的原因相当复杂。因此，研究人员也需要进行更多的努力，才能更好地了解这种疾病，为最终的治疗提供思路。

参考资料：

[1] Autism spectrum disorder causes, mechanisms, and treatments: focus on neuronal synapses.

[2] 美国疾病预防控制中心CDC。